1992年，本庶佑团队首先报道了一个小鼠免疫细胞凋亡的基因，他将这个基因命名为程序性死亡受体1，也就是大名鼎鼎的PD-1（programmed cell death-1）。2年后PD-1被证实并不参与细胞程序性死亡。这就尴尬了，名字都已经这么起了。
对于这个错误，本庶佑比较淡然，他想先搞清楚PD-1到底是干什么的。他在小鼠生殖细胞敲除PD-1基因序列，才发现缺乏PD-1的小鼠会发生自身免疫病。由此证实跟CTLA4一样，PD-1也是免疫系统的一个刹车。
那么才是真正的程序性死亡呢？
先来说一点让人耸人听闻的见解，来自一篇nature子刊早年的综述，原文是：“这似乎有点反直觉，但生命似乎是通过抑制了自我毁灭而延续的”。
这句话的意思是，多细胞生物的基因了本身就被编写进去自我死亡的程序，但由于有这样那样的信号维持着细胞的正常活动，才没有启动“默认”的死亡进程。
事实好像就是这样，例如之前我们介绍过的B细胞，在诞生早期，表面BCR如果没有遇到合适的抗原，很快就凋亡了。按照这个意思，程序性死亡这个术语中被翻译成“预先编程”的死亡可能更应景一点。
这个预先编程的需要有刺激诱因、细胞内信号传导、执行死亡、残骸处理等几个步骤，按部就班，程序性死亡并不引发炎症反应，显得有点云淡风轻。
既往人们认为，程序性死亡好像是多细胞生物的专利，因为多细胞需要协同发展就得有自我牺牲。像比较原始的从秀丽隐杆线虫，这是一种是比我们早几亿年存在的多细胞动物，只有1000多个细胞组成，在发育过程中有131个细胞会自发死亡，形式是被相邻的细胞吃掉，这个小线虫为数不多的细胞在被吃和不被吃之间，实际上只是有几个基因的产物决定。这些产物在人和小鼠身上都能找到同源物，例如线虫抑制程序性死亡的一个蛋白叫做Egl-1，在人体的同源物就是Bcl-2。
还记得Bcl-2吗，我们在弥漫大B细胞淋巴瘤时介绍过，它是抑制凋亡的，感兴趣的朋友可以回顾下那一期的节目。
与简单的线虫不同的是，哺乳动物的程序性死亡途径更多，除了凋亡，最近闹得挺凶的“铁死亡”以及“细胞焦亡”，也算细胞的自杀方式之一。
但也有不同观点认为，单细胞生物，比如一些古菌、变形虫也有“自杀”的现象。可能的机制是细菌为了排他，会分泌一些毒素，比如咱们巨噬细胞就有的穿孔素，为了让自己不被毒素误伤，细菌会有表达中和毒素的解毒素，这种毒素-解毒系统被编码在质粒里，如果有的细菌丢失了抗毒素的遗传信息，那么就会表现得像“自杀”，这种毒素-解毒基因最终被整合到染色体，进化成现在的程序性死亡。
当然，不管程序性死亡如何起源，到目前为止，还没有找到可以让肿瘤细胞开启程序性死亡的有效途径。
希望今天的故事能让您对程序性死亡有个全新的认识。